2025-08-27 来讲讲synthetic lethal？

 最近做oncology有几个概念比较火，什么synthetic lethal，epigenetic，还有transcription factor啥的，许多概念纠缠在一起，常常会傻傻分不清，今天就来巴拉巴拉什么叫synthetic lethal吧。

  简单来理解，synthetic lethal就是指同时病变的两个或多个基因而导致的cell death。对oncology领域而言，如下图所示，对正常细胞来说，knock out gene B不会导致细胞死亡，因为gene A可以替代gene B的function。而对癌细胞而言呢，gene A已经病变不能function了，这时候如果再knock out gene B，癌细胞就必死无疑了，所谓synthetic lethality，即是如此。

  这个synthetic lethal概念其实是相当古老的，早在1922年Calvin Bridges就发现果蝇的多个基因同时变异会导致该果蝇死亡，基于此，1946年的时候，Theodore Dobzhansky提出了synthetic lethality的概念。而对于药物研发而言，属于这个范畴的target，最出名的就是PARP了。除此之外，还有之前讲过的WRN，以及以后会讲的PRMT5，SMARCA2/4等。

  今天来讲讲PARP吧，PARP全名poly(ADP-ribose) polymerase，这个protein它干的活比较复杂，如下图，它对DNA single strand break（ssDNA）的修复有起到非常重要的作用。

  具体的化学反应如下，就是把NAD中的NAM（nicotinamide）部分嘎掉，然后剩下部分转移到其他protein上去，其他的protein则进一步将这些转移来的ADP- ribose部分结构转移去DNA断掉的骨架上，以实现修复DNA的目的。

  至于PARP是如何跟synthetic lethal联系上的，就更加复杂了。PARP inhibitors会导致DNA single strand break（ssDNA）修复失效，经过细胞有丝分裂之后，这些single strand break就变成了double strand break（dsDNA），对正常细胞而言，这些double strand break可以被HRR（homologous recombination repair）修复。然而，有些癌细胞因为变异，不再拥有HRR function（HRD cells/BRCA loss of function mutation cells），这时候如果再inhibit PARP，那癌细胞就死翘翘了。

  这个HRR deficiency在癌症中还是蛮常见的，自2014年起，FDA总共approve了4个PARP inhibitor。但除了AZ买的olaparib（Lynparza）外（peak sale 3 billion dollars），其他的基本都没赚到什么大钱，再次吐槽，其实follow up是很难做的，绝大部分的药物还是first in class赚大头，这也是为啥美国这边如此强调novelty的原因。

  国内也有不少做PARP的公司，恒瑞和百济神州的分子在国内已经approve了，恒瑞的分子找不到sales的数据，不过百济神州的分子只卖了2 million dollar，感觉都不够成本的，不过这分子作为patent bust，结构还是蛮creative的。

  what's next？以上的分子大多数都是PARP1/2 dual inhibitor。有些evidence显示，PARP2 inhibition有可能是有副作用的，所以，目前有不少公司在做PARP1 selective inhibitor。另外，临床上不少病人已经出现了变异，比如over expressed P-gp efflux和DDI等，所以也有很多公司在试图改善这些small molecule的property，不过吧，还有更多癌细胞过于smart，已经把失去的HRR修复function变异回来了，所以吧，完犊子了，synthetic lethality的机理都不复存在了，这些PARP inhibitors自然也就都木有用了。。。