PRMT5，synthetic lethal领域又一个非常火的target，PRMT的全名是Protein Arginine Methyl Transferase。看名字就知道主要是给蛋白的Arginine氨基酸加甲基的，更明确一点的说呢，就是用S-adenosyl methionine（SAM）这个化合物给各种蛋白加甲基。
PRMT作用的蛋白范围很广，而PRMT中的PRMT5在很早的时候就被发现在很多癌症中有upregulation，所以很早就有公司研究如何inhibit PRMT5了。第一代PRMT5 inhibitor大部分都是SAM competitor，即这些药物小分子大都bind在SAM binding pocket，阻止SAM binding，让PRMT5无法做methylation。不过这些小分子大都因为on target hematology toxicity很快就在clinical trial中折戟了。
再后来，biology发现了PRMT5和MTAP（methylthioadenosine phosphorylase）是一对synthetical lethal 蛋白对子，即在MTAP deleted cancer cell中再把PRMT5干掉，这个癌细胞就死绝了。具体的pathway还是有点复杂，贴下面了～。
总之，这个biology中的新发现让PRMT5这个老target又火了起来.不过，即便有synthetic lethal这个机理，PRMT5的on target toxicity依然是一个比较头疼的问题，那具体又是怎么解决的呢？在MTAP deleted cancer cell中，有MTA（methylthioadenosine） accumulation，而这个MTA呢，就是SAM的一部分，所以可以跟SAM compete PRMT5 binding，而MTA/PRMT5 protein complex是没有办法做methyl transfer的。因而，med chem想到的办法，就是找一个可以stabilize MTA/PRMT5 inactive protein complex的small molecule，这样就可以提高small molecule的选择性，解决直接inhibit PRMT5的on target toxicity了，这个点子还是非常巧妙的。
这些二代PRMT5 inhibitor长下面这些样子。
AMG193是first in class，hit是用DEL screening找的，这个hit finding campaign做的相当漂亮，找到的hit其实跟最后的AMG193已经是非常相像的了。今年早些的时候Amgen发表了两篇JMC paper，一篇讲DEL screen（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c03101），一篇讲med chem优化（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c03121）。这个DEL screen用的是MTA saturated PRMT5 protein，最后找到了一组可以selective bind PRMT5/MTA complex而不bind PRMT5的small molecule。AMG193是已经进临床了，不过dose还是很高，要大于800 mg QD，所以副作用还是比较多的。
Tango的两个分子都是patent bust，不算impressive但也还可以了。AZ的分子咋来的还不知道，Mirati的分子倒是发了篇JMC。Hit是从SPR based fragment screening找到的，之后又根据crystal structure往外长出来，挺牛逼的。一般来说fragment screening找hit的成功率还是不太高，所以很多时候都只是起辅助作用。
目前来看，还不是很清楚这个PRMT5这个target能不能work，现有的clinical trial还是在比较早期，谁能拔得头筹，我们拭目以待。
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