2025-09-19 讲一个关于drug discovery有点年代感的故事

说来惭愧，最近才知道，rationale drug design其实是拿过诺贝尔奖的。1988年的时候，诺贝尔生理医学奖授予了三位科学家：Sir James W. Black, Gertrude B. Elion, 以及George H. Hitchings，奖励他们在important principles of drug treatment领域的重要发现。

1950年之前的药物研发基本就是trial-and-error，起点跟中医差不多，比中医更科学的点在于提取药材中的天然产物有效成分再筛选其抗病毒，细菌，或者癌细胞的活性。并不会去思考这些天然产物能够治病的机理。

而这三位的主要贡献呢，就是开始根据病理来指导小分子药物的研发。Gerturde Elion和George Hitchings的主要贡献是基于这样一个rationale：病毒和癌细胞快速分裂和增殖，所以抑制DNA复制和分裂的药物分子会更容易杀死这些有高速繁殖需求的细胞，这可以说是所有抗癌化疗药物的基础原理了。不过与以天然产物为基础的抗癌化疗药如Taxol等不同，这二位想到是用碱基类似物来阻碍病毒/癌细胞的复制和增殖，并以此找到了以下多种药物：

1. Mercaptopurine: 既是抗癌药，也可以用于治疗器官移植病人的排异反应。

2. Aciclovir：广谱抗病毒药物。

3. Nelarabine: 抗癌药，主要治疗T- cell变异的淋巴癌

而James Black的研究与这完全不同，他主要是观测到肾上腺素会使心跳加快/高负荷运转，由此想到如果能够找到小分子block肾上腺素的作用在心肌细胞的靶点，则可以实现降低血压，降低心肌梗塞的风险。以此为出发点，他找到了Propranolol。

其他有趣的点：这三位科学家都来自于一家公司叫Burroughs Wellcome。这家公司在1995年被Glaxo（GSK）合并。Burroughs Wellcome在北卡最大的research and development center于2015年关停，一个时代也算是落幕了。感慨：曾经的大公司与academia联系非常紧密，而如今，除了少部分大公司的化学部门还坚持招最牛的课题组里的学生外，大公司基本都变成business driven了。不过教授们也开始倾向于自己开公司，这也算促进形成了Boston地区的biotech生态圈吧。