2025-10-26 GLP-1R agonist

有朋友对这个话题感兴趣，我找到了之前写过的文章，现在搬到blog和哔哩哔哩上来。

GLP-1 receptor agonist主要是用来治疗胰岛素分泌不足的type 2 diabetes的。如下图的pathway，1980年的时候研究就发现，small peptide GLP-1作用于GLP-1 receptor，由此刺激胰腺细胞分泌胰岛素，促进血糖吸收，降低血液中的葡萄糖。

不过呢，天然的GLP-1太不稳定了，半衰期只有两三分钟，因而不能成药。为了能让GLP-1成药，药厂们大概从两个方向开始发力。其一，GLP-1不稳定是因为一个叫DPP4的蛋白会把它水解掉，所以有不少药厂研究了DPP4 inhibitor，抑制DPP4活性，以期曲线救国，让GLP-1存在的时间更长一点。Merck的上一代mega block buster Januvia就是个DPP4 inhibitor。另外，还有不少公司从改造GLP-1入手，想让这个peptide变的更稳定。

如下图所示，第一代人工改造的GLP-1叫Exenatide（Amylin/Lily/AZ), 这个peptide是从gila monster（一种蜥蜴）中分离得到的，和人类GLP-1相比有53%的相似性，因着第二个氨基酸由alanine变成了glycine，所以该peptide没有那么容易被DPP4水解了，half life延长到了两三个小时。接下来Novo研制了Liraglutide，利用C-16 饱和脂肪酸提高该peptide的albumin binding，既缓解了DPP4水解，又有缓释作用，半衰期被显著提升到12-13小时。Lily的Dulaglutide则是选择将GLP-1 mimic和antibody搞到一起，以这种方式延长GLP-1 peptide水解的半衰期至将近4天。再之后，Novo又搞出来了二代GLP-1 mimic即神药Semaglutide，这回他们把十六个碳的饱和脂肪酸换成18个碳，又把而为容易被嘎的alanine换成aminobutyric acid，这下半衰期一下就被搞成七天了。在run Semaglutide的trial的时候，医生注意到大部分患者都会大幅度减重，所以Novo又搞了个weight loss的trial，2021年FDA approve了Semaglutide在减肥领域的的应用。

Eli Lily当然也不甘示弱，回到上图的pathway，GLP-1和GIP同时作用，会使胰腺细胞分泌胰岛素，于是Lily就搞了个GLP-1和GIP的hybrid，再借用Novo的饱和脂肪酸缓释技术，弄出了Trizepatide（下图），2023年也被FDA approve用来作减肥药了。

根据头对头的临床实验数据来看，Lily的Trizepatide减重效果是更猛的，短期副作用两者相差不太大，但加上Lily sales的加持，Novo在这场对战中基本锁定了一败涂地的结局，至于最近的reorganization会不会让它起死回生，我个人感觉比较难。大公司一般比较political，官僚体系复杂，想要改变策略，基本需要领导层的大清洗。而Novo因为由家族基金会控股，应变能力更差。而且这公司相当既要又要，大的层面，既想要美国的市场，又不信任有美国背景的领导团队。而与我合作的早期研发团队，做项目既要新颖，又要低风险，导致搞啥啥不行，最终成就的，也就是前CEO和board of directors互相fire的闹剧。