之前做的关于GLP-1的视频里提到的小分子Agonist，具体的故事在下面了。还有就是提到的Eli Lily大量囤Orforglipron药丸的信息，source在这里：链接。新闻是Bloomberg挖到的，这个是不用付钱的通道。
Pfizer在小分子GLP-1 Agonist这个领域深耕了很久，它早年做过一些不错的泻药。不过差了点运气，两个clinical asset Lotiglipron和Danuglipron在临床试验上纷纷折戟，因为liver tox被停掉了。两个药物的efficacy其实都还不错，不管是降血糖还是减肥，效果都挺好。两个分子长得挺像，hit是从HTS screening中搞到的，screening的assay还是挺特殊的，GLP-1 receptor本身不好被activate，Pfizer是用了小分子BETP做了covalent的修饰，降低了GLP-1R activation barrier，才筛出了一个相当weak的hit（文章：链接）。
除了Pfizer之外，Eli Lily从Chugai那里买了个分子Orforglipron，这分子据说也是HTS搞出来的，但是没有说具体的screening方法。又是一个巨大无比的small molecule，但是Bioavailability还挺好的，在rat里面还有30%呢！Cryo-EM结构显示Chugai这个分子和Pfizer的分子binding mode还是比较不一样的。目前Orforglipron已经在Phase III后期了，数据蛮好看的，虽然efficacy比不上GLP-1 peptide mimic，但是也没有liver tox，估计应该是会被批准的。
除此之外，Roche去年的时候买了Carmot Therapeutics，他们有几款跟Pfizer的两个药长的很像的GLP-1 agonist在run Phase I和Phase II，Roche这acquisition花了2.7 Billion的down payment。不过有点搞笑的是，Roche是Chugai的实际控股公司，但somehow却把这值钱的Orforglipron卖给了Eli Lily，还是贱卖，Lily就花了50 million的down payment！总感觉有点黑色幽默。
最后，Novo当然也有点动作，搞了个可以吃的Semaglutide，用了一种叫SNAC formulation。不过吧，这玩意儿的oral bioavailability实在是太低了，只有1%，所以，估计实际上并没有省钱。此外，Carmot被收购后，lead chemist跳槽去了一家叫Septerna的公司，现在Novo跟这个公司签了200 million的deal，来搞small molecule GLP-1 agonist，不过，应该还是在discovery phase，不知道多久能看到成果
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