辉瑞宣布彻底赢下Metsera收购，最后成交的offer总额为100已美金！其中，76亿美金是upfront，这offer是相当可以了。比较有意思的是，Pfizer的发言人表示，会带着Metsera GLP-1的pipeline重现当年立普妥大杀四方的辉煌。然后我去看了看Pfizer的股票，嗯，如今的股价确实还不如2000年初刚收购立普妥那会儿，难怪如此desperate。今天就来搬之前写过的关于他汀类药物的总结，顺便回顾回顾liptor是怎么带Pfizer走向辉煌的。
这个故事时间线有点长，先介绍一个在心血管疾病领域现在还蛮有名的一个研究，叫Framingham Heart Study。这个研究从1950年代开始，研究对象是住在麻省Framingham的成年人，研究找到了冠心病与高血压、高胆固醇、肥胖、抽烟以及糖尿病的关联。现在这个研究已经做到第三代人了，持续性相当不错。
自确定高胆固醇对冠心病有害开始，药厂就开始想办法降胆固醇了。但是胆固醇生物合成很复杂，有三十多步。像这种metabolic disease，常常是按了葫芦起了瓢，干掉一个enzyme，会导致上一步的原料堆积，很可能产生毒性。后来，经过漫长的研究发现，HMGR可能是个不错的target，因为这个enzyme用的原料可以被其他途径降解，不会在体内堆积，引起副作用。
不过，Merck后来也做了一个天然产物的screen，找到了一个非常相似的分子，lovastatin，没错，就一个甲基的差别，经过多年谨慎的动物加临床试验，最终lovastatin获批使用，且效果相当不错。
再之后，这两家公司又在天然产物的基础上做了些修饰，不过总体大差不差，这三个药卖的都挺好的。
时间来到90年代，不少药厂开始想怎么改变以上这三个天然产物中非常容易被CYP干掉的六六并环，其中Sandoz（Novartis前身之一）拔得头筹，搞出了fluvastatin这么个人造小分子。Parke-Davis又在fluvastatin的基础上做了些med chem修饰（这个patent bust做的挺妙），最终搞出来了药物研发历史上相当有名的mega block buster：Lipitor（立普妥，atorvastatin）。
Atorvastatin在进入市场的时候，其实并不被看好，因为他汀类药物已经有4个approved drug了，atorvastatin跟其他的比，也不过是dose稍微低了一些，并没有什么绝对的优势，为啥就它卖的最好呢？因为，Parke-Davis后来被Lambert买了，而Lambert又在2000年以900亿美金的极高价格并入了Pfizer（当年这收购相当hostile，Pfizer从American Home Products手里抢来的deal）。再之后，Pfizer砸高价为atorvastatin做各种营销广告，外加药代等布拉布拉灰色推销，最终Lipitor被推上了神坛。
所以，如果Metsera的药如果真的数据还可以的话，那依照Pfizer的营销能力，确实可能在未来的GLP-1市场上占到相当可观的份额。但如果三期数据拉了，那我们说不定还得说Novo下了一盘大棋呢！
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