聊聊KRAS（一）

有朋友对Revolution Medicine感兴趣，这是个做RAS的公司，既然如此，就把之前写过的关于KRAS的文章润色润色搬过来吧。

KRAS是个很有名的oncogene，各种变异的KRAS在癌症中广泛存在。但40多年来KRAS一直被认为是undruggable，原因主要有二：第一是没有binding pocket，第二是这玩意儿跟GTP/GDP bind太紧了，生理体系中到处都是GTP/GDP，所以你很难找到一个小分子能够compete GTP/GDP。UCSF的大牛Kevan Shokat研究KRAS快一辈子，2013年的时候他发表了一篇Nature（https://www.nature.com/articles/nature12796），找到了一个covalent small molecule可以bind且inhibit KRAS G12C（KRAS中的一种特定变异）。实际上是巧妙的利用了cysteine的亲核性，找到了一个covalent inhibitor（induced small molecule binding pocket）。但该文中的小分子一点都不drug like。

Mirati很早就开始和Shokat合作，意图找到更drug like的covalent inhibitor，这个项目最终成就了Adagrasib。所以，虽然Amgen的sotorasib首先获得了紧急批准，但实际上Adagrasib才是真正的first in class。而Amgen的sotorasib其实是个非常优雅的patent bust，它的研发靠的就是大公司猛砸化学资源，这个项目是Amgen当时的head of med chem 从Pfizer加入Amgen后做的第一个大项目，一下就放了50个做药化的人，所有合成的分子不管potent与否全都喂大老鼠，豪到很多时候还不知道potency就已经知道F%了。当然这是Pfizer的惯用手法，Pfizer当时做COVID药paxlovid基本也是这么搞的。

然而，sotorasib并没能获得FDA的最终正式批准，FDA写了几百页的feedback，原因相当复杂，主要的大概有以下几点？1. 虽然Progression-Free Survival数据略微有效（最多5周）但overall survival数据显示该药无效。说人话就是，抗癌效果还是不太明显。2. 有很多效果可能更好的竞品。3. Trial有technical问题。虽然这并没有导致制药界质疑KRAS有关的pathway，但确实导致了Mirati贱卖给了BMS，因为Adagrasib其实并没有比sotorasib好太多，Mirati的leadership错过了卖Mirati的最好时间，但同时BMS也是个冤大头，毕竟market普遍并不看好Adagrasib的销售。

本章结束前来回顾一下KRAS pathway，如下图所示KRAS属于比较上游的oncogene，有KRAS ON (binding GTP) 和KRAS OFF (binding GDP)两种状态。当KRAS处于KRAS ON状态的时候，下游的pathway会打开，促进细胞分裂和生长。而在癌细胞中，KRAS的变异会导致GTP无法水解，KRAS一直处于ON的状态，细胞持续繁殖导致癌变。

目前KRAS在临床研究中的小分子药物绝大部分靶向的是KRAS OFF状态，这其中包括Amgen的sotorasib和Mirati的adagrasib。而下期要讲的Revolution Medicine的几个RAS相关的pipeline则是molecular glue，靶向的是KRAS ON状态。靶向KRAS ON与靶向KRAS OFF比有一个明显优势：癌变的KRAS大都处于ON的状态，所以target KRAS ON可以说更disease relevant。