聊聊KRAS（二）

继续来聊聊Revolution Medicine和它的pipeline吧，这家公司成立于2014年，是Kevan Shokat成立的公司，主攻各种RAS inhibitor，目前的pipeline里的分子总结如下：

其实不难看出，这些分子的结构有一定相似性，可以简单粗暴的总结为根据不同的KRAS变异，把分子与特定KRAS变异的氨基酸的结合基团换一换，即换头不换身子。不过，这些分子的“身子”其实不是revolution medicine搞出来的，而是Greg Verdine的公司Warp Drive Bio搞出来的。Warp Drive Bio研究的是天然产物中的molecular glue，该公司发现天然产物Sanglifehrin A可以同时与cyclophilin A以及KRAS结合，抑制KRAS的活性。

他们以此天然产物为基础，设计了一组简化的小分子library，由此找到了一些可以抑制KRAS活性的promising hits。

然而，Warp Drive Bio成立之时轰轰烈烈，融资数亿，可谓当年的当红炸子鸡。但行事高调的Greg Verdine招来了哈佛MIT一众学术泰斗的不爽，勒令他要么全职回哈佛教书带课题组，要么就彻底滚蛋。于是当年的Verdine只好匆匆辞去Warp Drive Bio的CEO，重回哈佛。至此，该公司的融资也大都被撤回了。然而Revolution Medicine却能慧眼识珠，以不到90 million的极低的价格收购了Warp Drive Bio的所有drug discovery data。如今，再来看看Revolution Medicine的股票市值，还真是让人唏嘘。

更让人感慨的则是Greg Verdine，这位是继Woodward之后，第一个在哈佛化学系拿到tenure，从AP做到Professor的天才，虽然当年为了哈佛的教授的头衔放弃了Warp Drive Bio，然而，最终也是没干几年便彻底辞职开公司了。只是如今融资困难，他维系了多年的FogPharma和Lifemine Therapeutics今年相继破产重组。虽说他确实实力过硬，还是拉到了钱重开，但错过了KRAS的机会，之后还能不能再做出这种first in class的药来，亦是难说了。

回归到Revolution Medicine的这些个RAS pipeline，大环内酯的ADME性质很玄学，如果说普通小分子还有多年经验积累，至少有些知识/经验可以帮助优化，但大环内酯想要做到口服，可以说是难上加难，且毫无章法可循。Revolution Medicine的这几个分子，是少见的性质不错的大环内酯，大概是得益于这些分子的特殊构象和分子间氢键，让他们的permeability和solubility都相当不错，在mouse里面的F%竟然还能到60%。 

最后，前文也提到过，Revolution Medicine的RAS inhibitors是target KRAS ON的状态，efficacy在理论上会比Amgen和Mirati会更好。总体来说，这些分子也是我在RAS pipeline中最看好的几个。