总结一下AI在药物研发中的应用吧

视频也做了，过几天会在B站和油管更新，不过觉得这个问题值得写一写，以下是文字叙述。

2015年左右的时候machine learning这个概念在一些药厂就开始火起来了。主要是基于Matt Sigman的data science数据相关性研究，科学筛选有机反应合适的催化剂和条件。当然，药厂对这一模式的machine learning的运用不只在优化反应条件这方面，还包括预测设计的药物分子property上。所谓property，即kinetic solubility，microsome stability以及permeability等ADME assay的测试结果。这个方向算是药厂重资投资AI的一个主要方向。深度解析：

1. 大药厂内部项目多，数据多，所以训练模型的数据大都是自己内部项目的数据。但数据质量并没有想象的好，药厂对于assay数据的QC并不算严格，尤其是在有多个研发中心和使用多个CRO做assay service的情况。另外，为了要大批量生产数据，药厂在synthesis automation上也有相当大的投资，比如做parallel synthesis，把反应开到96孔板甚至384孔板上。还有做direct to bio，即在384孔板上开的反应不经纯化直接拿去测试。目的都是为了快速的生产大量的数据。

2. 小公司钱少数据少，很难搞的来这种AI model，即便想用，最多也就买买像schrodinger这样的commercial软件。这些软件公司的数据大都来自于文献和专利，少部分来自于该公司曾经合作过的公司，data QC就更是天方夜谭了。

综上：受数据质量的影响，这种ADME prediction model其实预测并不准确。但也并非完全没有用，在早期hit expansion的阶段，可以用来prioritize大量的idea，大概对于drug discovery还是有些正向反馈的。

3. 有没有data QC做的比较好的公司？自然也是有的，大部分由high tech投资的AI制药公司在这方面做的就比较好，就像isomorphic lab，每一个数据点用的都是三个CRO差别不大的数据平均值，所以他们的ADME prediction model所做的预测和实际测量值相比就比较精准了。

4. 能不能用来预测分子的活性？也是可以的，但是局限性比较大，在项目后期，med chemist设计的化合物结构差别不大的情况下，可能可以做出比较准确的预测，但总体来说使用价值不高。

除了预测ADME property之外，也有少部分的公司做了做关于逆合成分析和挑选反应催化剂/反应条件的AI model，但总体来说这些都不太成气候，这方面做的比较好的工作还是大都集中在学术界，基本局限于以发好文章为目的，而目前药厂/biotech公司对这方面的投资还是比较少的。

自2022年起，generative AI真正开始火起来之后，在制药领域又有了些新的应用：

1. 预测蛋白结构。这个是最惹眼的领域了，诺贝尔奖都拿了。这个方向在蛋白药的设计领域还是非常火的，很多小型的Biotech像春笋一般冒出来，尤其是做一些well validated target，AI蛋白结构的预测可以非常准确。但是在first in class 药物研发上的应用还是比较有局限性的，原因如下：1）和first in class的target相似的蛋白结构很多都未知，属于训练数据不足，会导致AI预测的结构与实际结构相去甚远。2）对于小分子药物研发领域，小分子和蛋白结合可能会导致蛋白构象发生变化，但因为这方面训练数据的缺失，目前AI预测这样的小分子+蛋白结构更是不准确。3）Bottom line，不是所有的药物研发项目都会有晶体结构，跳出oncology，很多研发项目并没有晶体结构，对于一些first in class的药物研发项目， 甚至有不少都是分子都进临床了，晶体结构才拿到。综上，项目做不做的成，晶体结构只是起很小部分的作用，因此，也不必夸大蛋白结构预测对于药物研发的作用。

2. 基于小分子/蛋白晶体结构，而能够辅助med chemist设计药物分子的generative AI。这个方向我个人认为比较有趣，简单来说它是基于fragment screen的hit（或者其他一些已知的小分子/蛋白的）的晶体结构，用generative AI在这些已有分子的基础上，设计药物分子。也可以是把若干个fragment hits连接到一起。目前这方面的研究还在非常早期，计算机搞出来的idea有的也很蠢，甚至无法合成，但总体来说，这是很多新兴的AI biotech大都在努力的一个方向，未来可能确实会有比较大的进步。

3. Computational Biology领域的knowledge graph。这个很复杂，简单来说就是用AI来找寻疾病于基因，以及基因与基因之间的关联，算是找target的第一步吧。但是吧，target validation是个非常漫长的过程，即便找到了信号不错的基因，后续生物实验能不能做成还是很难讲的。不过药厂/biotech对这方面的投入还是比较大的，读computational biology的PHD也是生化环材里面相对来说没有那么坑的方向。

以上的AI model基本都是基于各大公司自己的平台和数据，与市场上很火的ChatGPT、Google Gemini等差别很大。而这些普适性的AI在生活中的应用确实不少，但在药厂工作中的应用目前还是没有很多，而且无论是ChatGPT还是Google Gemini现在都还没有赚到什么实际上的大钱。这些大LLM model里面只有一个例外，Anthropic的Claude因为写码能力超绝，还能auto debug，对转码人员以及低端码农形成降维打击，所以各大公司对之趋之若鹜，纷纷撒币买入。所以Claude是真的很挣钱，这也是Anthropic的CEO如此傲慢的底气吧。