聊聊TEAD吧

前几年癌症领域大热的靶点，不过后来因为在临床试验上有on target toxicity，使得绝大多数的项目都被停掉了。如下图所示，这个靶点所在的Hippo pathway还是挺复杂的。

关于Hippo pathway与细胞增长/癌症的相关性的研究最早与2002年在cell上发表（链接），后续的研究又发现这pathway根KRAS所在的pathway有些相辅相成的关系，inhibit这个hippo pathway有可能可以做KRAS inhibitor的combination，因而它变得越来越火。这复杂的pathway上的若干蛋白中，只有TEAD看起来最有可能作为靶点，因为首先它有个lipid binding pocket，即十六个碳的棕榈酸和靶点中的一个巯基接在一起的区域，TEAD要接着这棕榈酸才能稳定存在，所以，如果小分子可以bind到这个区域，干扰棕榈酸和巯基的作用，即可以达到inhibit TEAD的作用，故绝大多数的TEAD inhibitors都作用于这个区域，且有不少是直接可以跟巯基反应的covalent inhibitors。其次，人体里总共有四种TEAD（TEAD1-4），虽然结构略有不同，但是干的事情都差不多，所以基本认为需要同时inhibit所有TEAD，才能达到想要的抗癌效果。

头一个作TEAD inhibitor的公司是Genetech，他们做了个HTS，用的是找小分子PPI的FRET assay，找到了一个结构如下的hit，后来做了一些优化，搞出了一个GNE-7883。不过，这个化合物只是个tool compound，PK不怎么样，感觉是项目做着做着生物那边的团队确定了on target toxicity不好解决后，就匆忙把项目杀掉，发了篇不错的nature cancer了事（https://www.nature.com/articles/s43018-023-00577-0）。

第一个把TEAD inhibitor搞进临床的公司是Vivace Therapeutics。这公司很小，但创始团队的履历相当光鲜，亮瞎我的狗眼。这个VT-3989结构看起来也并不惊艳，甚至从药化的角度来讲可以说是丑的不行，但却比所谓drug like的分子要牛逼。从Vivace发表的临床一期数据可知（https://www.nature.com/articles/s41591-025-04029-3），这个化合物并不是没有on target toxicity，而是因为性质特殊，在人体代谢的特别慢，所以可以通过dosing window来减轻对肾脏的毒性，让肾脏细胞可以在一定时间内恢复，而同时维持对癌症细胞的杀伤力，比较不可思议的一点是，这样的dosing方式是在临床试验人体身上试出来的，所以这个一期实验drop out的病人数量非常多。这个clinical trial治疗的癌症是mesothelioma（间皮瘤），还是比较罕见的。如今，这药进三期了，被grant了orphan drug，所以即便是被批了，估计销量也比较有限。

此外，诺华也做了TEAD这个项目，而且做这个项目的手法相当暴力。他们找hit的方式是high throughput docking，说白了就是逮着TEAD和YAP的PPI binding site硬dock小分子，搞出了一个看起来跟fragment差不多大的hit，之后又根据拿到的晶体结构硬往外长，无数轮之后搞出了IAG933，完全就是硬做，这诺华的化学团队确实有点水平。不过这个看起来不错的化合物进一期临床没多久之后就死期了，因为没有efficacy和safety window，完全没有办法解决on target toxicity的问题。