先上图，PI3K alpha的X-Ray晶体长这个样子。
最开始的时候，各大药厂研究的都是pan-PI3Kα inhibitor，既搞死wild type也搞死各种mutants，分子设计讲究也不多，够毒就行了。Novartis的搞的 alpelisib bind在catalytic site。Genetech做的follow up taselisib也是bind在相似的pocket。但后来发现，wild type inhibition会导致了hyperglycemia的副作用，完犊子了，一下就没有了therapeutic window。不过，Genetech的研究人员发现taselisib杀PI3Kα mutant cancer cell比alpelisib要猛，后来发现taselisib会导致PI3Kα degradation，而且PI3Kα mutant比PI3Kα wild type更容易被降解。于是他们以此为起点，做出了更selective的small molecule degrader Inavolisib，这个药在2024年拿到了FDA的approval。
Inavolisib的safety window比诺华的alpelisib要好的多。有37%吃alpelisib的病人出现了hyperglycemia，而只有6%吃Inavolisib的病人出现了同等严重的副作用。不过这个选择性还是有提升的空间的，所以才有了Relay和Scorpion的PI3Kα mutant selective inhibitor。
从拿到的单晶结构来看，Relay和Scorpion的分子bind在相同的pocket，但是吧，这并说明不了什么问题，因为wild type和mutant的晶体结构没有什么差别，根本无法解释为什么这两个分子有选择性。
话说回来，Relay和Scorpion立项的时候H1047R还是最重要的、一定要弄死的mutant，但最近大家似乎又都卷起了pan-mutants。再有就是这发表的assay数据出入是真的不小，就我个人经验来看，STX-478的数据是最准确的，LOXO-783和RLY-2608都与实际有较大出入，它们的potency并没有这么好。这也容易理解，LOXO-783要是真行，Lily也不会再花2.5B去买Scorpion了。RLY-2608要真有这么potent，也不用一天得吃1.2 gram了，而STX-478是一天只用吃100 mg。
至于Novartis最近买的SNV-4818，就现在发表出来的三篇patent来看，应该是RLY-2608的patent bust，当然bust的相当有水平。这个compound 2025年才进临床，现在都没有disclose data就能卖2B，想来在临床上的signal应该是相当不错的。
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