搬运PI3K alpha（1）

这是一个做烂了的Kinase，但架不住还能卖钱。。。每次看到PI3Kα, β, γ, δ再加各种mutant都会稀里糊涂分不清楚，今天就来扒拉扒拉明白吧。

PI3K是1980年代发现的kinase，PI3K/AKt/mTOR pathway对细胞分裂起着至关重要的作用，且在很多癌细胞中，这条通路过于活跃了。如下图所示，PI3K/AKt/mTOR pathway的调控相当复杂，而target PI3K所面临的主要challenge有两点，一个是on target toxicity，毕竟这个pathway对正常细胞的分裂和生存也很重要。第二是整个pathway存在feedback，PI3K的inhibition很多时候会引发PI3K protein over expression，所以相当于抑制了个寂寞。

不过，即便如此，这个target还是吸引无数药厂前仆后继的往上冲。PI3K总共有四种isoform，即上面提到的PI3Kα, β, γ, δ，这几种isoform除了PI3Kδ主药在免疫细胞中表达外，其他isoform在各种细胞中都有广泛表达。第一代PI3K inhibitor主要是pan-PI3K inhibitor和不太selective的多isoform inhibitor。其中也有一些分子拿到了癌症领域的FDA accelerated approval，但绝大部分都因为副作用而withdraw了。

第二代的PI3K inhibitor基本上都是isoform selective的了，其中以PI3Kα和PI3Kδ inhibitor居多，且比第一代的inhibitors更加selective，但是吧，还是有副作用的问题。

第三代的PI3Kinhibitor主要有两个，一个是Relay的RLY-2608，另一个是Scorpion的STX-478。它们不仅是PI3Kα selective，而且是PI3Kα mutants selective。为什么要搞这么selective呢，因为抑制PI3Kα wild type会导致hyperglycemia。Relay的这个分子是通过DEL找出来的，Scorpion的那个分子是ASMS screen搞出来的。

这两个分子的binding kinetics是不一样的，虽然都是在allosteric pocket。但我们自己做bench marking的时候Scorpion的分子比Relay的要好太多，不仅potent还selective。这也表现在临床上，RLY-2608的dose高达600mg BID，看着都觉得堵嗓子眼儿。而Scorpion的分子只要100mg QD，好太多了。不过吧，Relay分子的临床效果其实还可以，这也是为什么Relay的leadership相当相信这个分子，三月的时候把整个discovery都干掉了，只为集中力量推RLY-2608的三期，但说实话，我觉得很有可能会悲剧，就是那种first in class还没批准，best in class已经可预见的会干掉你的那种悲剧。

最后，Scorpion这个公司算是小biotech成功的典型案例了，成立于2020年，承接了一大批Amgen Boston被lay off的scientists，总共融资5个亿，做的target虽然不新鲜，但我猜测他们的screen method还是有新鲜点的。工作确实做的漂亮，真真实实的best in class，最后25亿卖给Lily，也算是在如此低迷的market里面难得的big deal了。