小分子immuno-oncology在PD-1成为药王的那段时间是非常火的，只可惜十几二十年过去了，真正搞成药的target只有一个半吧，一个是BTK，半个是革命尚未成功，但大家还没死心的IRAK4。今天要讲的这个CBLB算是小分子immuno-oncology里火的比较晚的一个target，Nurix Therapeutics是做这个项目的领头羊，后来有无数大公司都follow up过这个项目，都没搞出来什么更好的玩意儿，也就在两三年前吧，这些大公司基本都放弃了小分子immuno-oncology领域，给了一个搞不出东西来的结论，离场了。Immune领域还主要是antibody主导，当然最近cyclic peptide有点火起来了。
CBLB这个target比较上游，简单理解就是CBLB可以反向调控immune细胞的activation，所以inhibit CBLB可以激活T细胞去杀肿瘤。
Nurix Therapeutics最后搞出来的compound长这个样子：
这个化合物可以说邪门的很，根本没有什么SAR，右边的triazole和cyclobutyl基本是变不了。如下图，无数公司做这个项目好多年，基本都没搞出来什么像样的东西：
NX-1607的hit是通过HTS screen找的。CBLB这个protein有两个state，一个是没有磷酸化的inactive state，一个磷酸化之后的active state（open state），这个open state会和E2 ubiquitin ligase结合。用于HTS screen的是个FRET assay，就是测量这个CBLB和E2-Ub binding的。counter screen的assay有两个，一个是SPR binding的biophysics assay，另外一个是cell assay，看看有没有T- cell activation。这个HTS screen总共筛了30万以上化合物，最后只找到了一个相当week的hit。
这Med Chem的hit expansion确实做的相当漂亮，说实话，没点合成基础的人估计是不敢想在这个甲基的位置上装四圆环的，牛逼的呢。
再来看看这个NX-1607的性质，in vitro性质还可以，不过这个CYP3A4和hERG，估计放大公司里想过去到IND是困难的。
继续来看In vivo PK，嗯，可以说是相当糟糕了，这样的PK想在大公司把项目推下去那是绝无可能的，天方夜谭。但是小公司一般比较aggressive，当你什么都没有的时候，不上也不行。而搞笑的是，很多大公司看到这个分子屎一样的data，很自信自己能做的更好，结果真上去做了做发现，嗯，失策了，Nurix的chemist可真不菜啊，还真是找不到更好的分子了。。。
这里说个比较有意思的现象，一般分子的代谢都是在老鼠和狗狗里比较好，大老鼠和猴子上比较差，而人体，其实很多情况下是跟大老鼠和猴子比较像。不过NX-1607的临床数据倒是还不错，在人体里的exposure比想象的好，half life据说是更长了，这个分子有点意思的点就是off rate比其他分子都要长，估计也是因为这个特殊原因吧，在人体里反而表现不错，作为first in class，估计这个trial是能够继续run下去的啦。
最后把合成贴上来，分子看着不大，合起来步数还真不少。。。
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