如题，今天来讲一讲美国制药市场的patent cliff是怎么回事，就主要讲讲概念上的问题。具体的药厂面临的patent cliff可以以后慢慢讲。
首先，这个美国主要有三种专利，design，plant和utility。药物相关的专利几本都是utility patent。
第二，这个美国的专利法历史上有两次比较大的变动的。一个是在1995年，这一年主要是改变了patent的保护时长。Utility patent保护时长从专利批准后保护17年改成从专利最早的filing date算起，保护20年。另一个是在2012年，2012年之前的patent是发给first inventor to invent，拿药物来举例就是如果这个药物分子的结构是我先设计加合成的，那我就能拿到相应的专利的保护权，比我晚做这个分子的人就拿不到了。而2012年之后的patent是发给first inventor to file，就是不管是谁先做出来的这个药物分子，第一个申请专利的人/公司，将会获得这个药物分子的专利保护权。2012年这个专利法的变动还是非常大的，2012年之前，很多药厂争专利都要打官司，一打官司就要翻实验记录本和邮件，各方工作量都很大的，这应该也是促使2012年改法条的一个重要原因。不过直到现在不少大公司还是因为之前的first inventor to invent的法律而保留了一些legacy，比如实验记录本要counter sign，比如邮件里不能讨论IP相关的事宜等等。2012年之后改成first inventor to file就清爽多了，即便打官司也不用在文件堆里找evidence了。
第三，就是这个patent term adjustment。针对所有utility patent，当美国专利局在审核你的专利申请的时候特别拖沓，耽误你的专利批准了，会把耽误的时间补给你。什么样的情况算是特别拖沓会补给你的专利更多的保护时间呢？1. 除去打官司的时间，你的专利申请之后三年还没有批准。2. 打官司的时间。3. 专利申请之后，等了超过14个月都没有回音，且之后等美国专利局回复的时间有超过四个月。超过的时间会补给你。其实这些整体补不了太多时间的，除非是有打官司这种情况。不过，针对药物分子，是有额外的patent term adjustment的。1. FDA审核你的药的时候，比如IND呀，NDA呀，之类的时间会全部补给你。2. Clinical trial的时间会打个五折补给你，但是有两个封顶值，一个是补给时间不能超过5年，就比如如果一个药在clinical trial里搞了十几年，像Moderna那款疫苗，那最多也就给这个patent term加五年。另一个封顶是，一个药在FDA批准后，最多也只能再有14年的专利期。举个例子来说，如果一个药它推的比较快，clinical trial做了六年，药批准的时候专利还有12年过期，这个时候即便算上adjustment，这个药也最多可以有14年的专利期。
第四，一个药物一般会有很多专利。最主要的就是药物分子结构本身的专利。一般这个专利过期之后，就会有相应的仿制药进入市场，该药物的营收便会大幅下跌。第二类比较重要的专利就是这个药物制剂的专利。一个药的formulation有可能会对药物在人体的吸收效率起到非常关键的作用，尤其是对于大分子和非典型小分子（cyclic peptide，PROTAC之类的）来说，不同的formulation，这个absorption可以是千差万别的。所以这个formulation patent很有可能是防止patent cliff的第一道护城河。当然，这个专利也过期了话那就没办法了。另外，跟formulation专利相似的还有关于这个小分子晶形结构的专利。这个专利的作用跟formulation相似，小分子药物到后期，这个晶形是个很头痛的问题，不同的晶形solubility和dissolution speed千差万别，因为不能consistent拿到相应晶形而死掉的项目其实还真不少。此外，多说一句，在排除质量不过关这么一个因素之外，很多时候仿制药达不到原研药效果的一个原因就是在formulation上省钱了，仿制药利润本来就薄，很多时候上不了跟原研药一样好的formulation。第三类专利是给药方案的专利，dosing-regimen patents。这种专利吧也算是原研药公司缓解patent cliff带来的revenue loss的常用伎俩，简单来说就是主专利快过期的时候把已有的patients转移到另外一个dose上（新的专利），比如以前是一天吃200毫克，现在一天吃300毫克之类的。说实话，这招比较low，对病人流失没有太大改善不说还容易被仿制药的lawyer challenge。第四类专利，合成工艺的专利。这个对大部分结构简单的药物来说，用处不大，条条大路通罗马嘛。但是，对于结构复杂的药物，合成工艺的patent就很关键了。当只有一个reliable且便宜的合成工艺available的时候，仿制药药厂他们就抓瞎了，甚至有的时候，即便是工艺专利过期了，仿制药药厂依然也搞不定。最典型的就是BMS的Taxol了，全靠合成工艺patent撑起来的药物，即便过期了也是又持续大卖了好多年的。很多天然产物的药物都能做到过期之后继续大卖，只可惜现在天然产物类的药物越来越少了。当然要是cyclic peptide雄起了，那估计也是差不多的情景。
第五，药厂一般是如何应对patent cliff的呢？strategy 1，patent cliff的前五六年疯狂买买买，先买便宜的在early clinical stage的分子，前两年不少大药厂疯狂从国内买pipeline就是这种情况，然后搞着搞着发现坑爹之后再去买快要批准或者刚刚批准的药物，目的都是希望自己运气好，新药能够很快赚大钱，填上未来的revenue loss，这个吧，基本上是不会实现的。strategy 2，大药厂之间的maga merger，这个基本上出现在patent cliff就要到来的三四年前，哎，这个一看公司马上要丢掉将近八九十的revenue必死无疑了，赶紧趁着还赚钱卖了吧，股东和高级打工人都能拿钱出局，多好。最典型的例子就是BMS和Celgen的Merger。strategy 3，正面硬刚仿制药厂，降价保市场，能赚一点是一点。说实话，这么做的药厂其实是不太多的，除非是有一整套能够非常高效运转的manufacture生产线，且市场铺货能力巨大的大型药厂，比如曾经或现在还在卖奶粉/痱子粉的强生和Abbvie，一般的药厂是不太具备这样的实力的。Abbvie曾经的药王HUMIRA2023年专利到期，之后疯狂降价保市场，营收额降了60%但市场占有率还是保持在96%，干死一票仿制药厂加Biosimilar。。。strategy 4，实在没招了，大裁员，疯狂裁员，关campus，卖地，等等吧，基本操作了。其实大部分的公司，还是会走到这一步的。。。
最后，药厂们的patent cliff几本都挤在一起，上一次集体patent cliff是在大概十多年前的2010到2014年，未来的集体patent cliff是在2028年到2032年。之后的几期视频会具体讲一讲每一个药厂的情况。不过吧，就是因为这样的周期性market，做药物设计的牛马里，最难招的就是超过十年工作经验的人，因为能活过patent cliff裁员的人，太少了！当然现在有AI了，能survive的人就会更！少！了！
PS：最近惊闻Anthropic收购了一个one person + Claude company。。。啧啧啧！！！嗯，那个38页的report我还没看完，等我看完了再来跟大家讲讲是怎么回事，总之，我对这个早期研发的未来是非常非常非常悲观的。。。
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